مهران مدیری آخرین فرزند خانواده است. او سه برادر بزرگ‌تر دارد. از شانزده سالگی با تئاتر آشنا شد. در سال ۱۳۶۸ وارد رادیو شد و در داستان شب به مدت شش سال به گویندگی پرداخت. در سال ۱۳۷۲، به همراه داریوش کاردان اولین برنامه طنز خود را برای نوروز ساخت. تا سال ۱۳۷۲ با نمایش‌های زیادی چون: شوخی، تلگراف، آرسنال، پانسیون، سیمرغ، هملت، کیسه بوکس و… روی صحنه رفت. همچنین در این دوران به عنوان بازیگر در نمایش‌های رادیویی قصه‌های شب نیز حضور داشت. آغاز شهرت مدیری از سال ۱۳۷۲ بود که در مجموعهٔ طنز نوروز ۷۲ بازی کرد. پس از آن مدیری در چندین مجموعهٔ طنز دیگر که توسط صدا و سیمای جمهوری اسلامی ایران پخش شد به عنوان بازیگر و کارگردان حضور داشت. رفتن از تلویزیون در سال ۱۳۸۸ زمانی که پخش سریال مرد دوهزارچهره تمام شده بود مهران مدیری تصمیم گرفت تا سریال جدیدی به نام قهوه تلخ بسازد اما به دلایل نامعلوم با موافقت مسئولان صدا و سیما همراه نبود عده‌ای می‌گفتند سر مسائل مالی به توافق نرسیدند و عده‌ای دیگر می‌گفتند سر محتوا و داستان سریال قهوه تلخ توافق نکردند. ورود به شبکه نمایش خانگی سرانجام در شهریور ۱۳۸۹ دی وی دی‌های قهوه تلخ در شبکه نمایش خانگی توزیع شد. این سریال موفق ترین سریال شبکه نمایش خانگی شد و همچنین به عنوان پرفروش ترین سریال شبکه نمایش خانگی لقب گرفت. داستان این سریال درباره فردی با نام نیما زند کریمی است که استاد دانشگاه در رشته تاریخ است، آغاز می‌شود. او از لحاظ مالی در مضیقه‌است و پس از مدتی به این نتیجه می‌رسد که کسی در ایران به فوق لیسانس تاریخ اهمیتی نمی‌دهد و تصمیم می‌گیرد به طور کلی تاریخ را کنار بگذارد و سعی می‌کند همهٔ کتابهایی که در این زمینه دارد را به کتابخانه اهدا کند. در آن جا با دختری آشنا می‌شود که به تاریخ علاقه‌مند است و به پیشنهاد آن دختر به کاخی می‌رود، در آنجا قهوه‌ای می‌نوشد که او را به تاریخ می‌برد. مهران مدیری در جریان نقش‌آفرینی در سریال قلب یخی (فصل سوم) دچار حادثه شد و انگشت کوچک دست راستش را از دست داد. به همین دلیل مهران مدیری در سریال ویلای من با دستکش بازیگری کرده است. هرچند انگشت او پیوند زده شد، اما حس و عصب آن باز نگشت.